“我妻之死”诊疗过程有过失吗？

一篇《我妻之死》的文章引来很多关注，如果没看过，大致情况是加拿大一位37岁的年轻华人女性，从不吸烟，过去身体也很健康，2023年10月开始不舒服，主要是肠胃问题，吃了些药没好转。11月7号被告知癌症血液标记物筛查结果很高，建议复查。之后病情恶化，两次去急诊。

11月17日确诊癌症且是晚期，11月20日告知是肺腺癌，21日在基因检测结果没出来前开始吃EGFR突变靶向药，不幸11月28日基因检测结果显示是EGFR外显子20插入突变，原来的靶向药无效。而此时医生告知该突变没有靶向药，建议接受临终关怀，次日，患者丈夫（《我妻之死》作者）根据查阅的资料向医生指出EGFR外显子20插入突变有靶向药。但医生说加拿大没有，患者丈夫提出自己想办法找药，医生说他可以来找（个人感觉像是照顾家属情绪的说辞）。但第二天，11月30日，患者不幸病重去世。

被癌症夺去亲人无疑是痛苦的，更何况患者如此年轻，只有30多岁。患者丈夫也提出了对医疗过程的一些质疑，例如患者8月做面部手术，9月体检，两次都有做身体检查，医生却没发现异常；17日确诊，因双休日缘故，20日才给治疗方案；28日查出之前猜测的突变不对，医生马上建议临终关怀。

在这些质疑中，唯一让我觉得医生做法有误，也很意外的是基因检测结果出来后说没有靶向药以及加拿大没药，不过这或许也不会改变什么。下面，我们仔细分析。

首先是关于患者的癌症。

30多岁，从来没吸过烟的女性突然查出来肺癌晚期，这让很多人诧异。从后来的检查结果看，这位患者不幸碰上了如今发病率越来越高的一种肺癌：从未吸烟人群的非小细胞肺癌。肺癌有两大类：小细胞肺癌与非小细胞肺癌。患者得的肺腺癌是非小细胞肺癌下的一个类型（另一种为鳞癌）。如果从患者比例看，非小细胞肺癌占所有肺癌的85%，其中肺腺癌能占到六七成。

无论是哪个亚型的肺癌，烟草都是首要肇事者，但不吸烟的人也可能得肺癌。如果把不吸烟的肺癌患者单独列出来，会是全球第五大癌症，因此，需要引起重视。这类肺癌还有非常明确的特点：绝大多数都是肺腺癌。

而且，包括中国女性在内的亚裔女性需要特别注意肺癌风险，因为不吸烟的东亚裔女性，患肺癌的风险更大。实际上在中国，女性肺癌患者里只有13%吸烟，绝大多数都是属于非烟草导致的肺癌。在美国，2019年确诊肺癌的患者里，55%的亚裔女性不吸烟。也就是说，族裔和性别（不考虑族裔，不吸烟人群里女性肺癌风险是男性两倍）两个因素都会影响不吸烟群体的肺癌风险，而亚裔女性是最高风险。

患者另一个令人惊讶的地方是她很年轻，才37岁。如果看普遍的确诊年龄，吸烟与不吸烟的肺癌患者类似，前者中位确诊年龄65岁，后者67岁。即无论是否吸烟，绝大部分肺癌患者都是60岁以上老人。但如果看极端情况，就是非常年轻的患者，40岁以下的肺癌患者，有研究显示约七成是不吸烟的。

把上述族裔、性别、癌症类型、年龄代入，会发现这位不幸患癌的患者实在是太符合所患癌症典型情况了：从未吸烟的亚裔年轻，确诊肺腺癌。

既然“典型”，很多人可能会想：患者有没有机会早点发现癌症，或者说医生能不能早点确诊呢？像患者丈夫对8月面部手术与9月体检没发现异常就很难理解。

但患者做的小手术与常规体检，本身不是筛查肺癌的有效方式。像是体检的常规项目，血压血脂血糖等，都是针对常见代谢疾病，少数癌症比如乳腺癌、结肠癌有筛查方法。可对于健康年轻人来说，并没有有效的肺癌筛查方法。而且患者在10月才出现症状，之前检查的时候她也没有身体问题可以向医生表述，医生也不可能想到去做进一步的癌症检测。

有人可能会疑惑，不是有低剂量螺旋CT筛查肺癌的吗？确实有，但那是针对肺癌高危人群，参考美国的标准是戒烟不到15年，年龄50-80，吸烟20包年——每年吸烟包数x年份，比如每天一包，吸了20年，或是每天两包，吸了10年，都是20包年。

是否可以扩展到其他人群呢？比如，既然不吸烟的亚裔女性患肺癌风险更高，为什么不针对她们也做肺癌筛查呢？

因为低危人群里做筛查，效率与有效性非常低。尽管不吸烟的亚裔女性患肺癌风险比其他不吸烟的人群更高，相比吸烟这样的高危人群，她们的癌症风险仍然低很多。这位患者虽然符合了不吸烟的肺癌患者的各个特征，但这种“典型”放在肺癌患者群体里是极少数。像美国肿瘤学会2019年的数据，55岁以下肺癌患者不到10%，45岁以下更是不到2%。以现有技术，很难想象对40岁以下没有吸烟史的年轻人，也就是患者所属的人群，做肺癌筛查会有效。

此外，低剂量螺旋CT尽管是低剂量，仍然有辐射，大概是1.6-2.4毫西弗，普通人一年接受背景辐射大概是2-3毫西弗。年龄越低，此类辐射成像带来的远期风险（引发肿瘤）就更不能忽视。

对于50岁以上有严重吸烟史的人，每年做一次肺癌筛查，即便大规模实行可能导致一些辐射引发的癌症，筛查到的肺癌以及早发现带来的早治疗收益，应该会大于辐射引发癌症的伤害。但如果把这种筛查推广到30多岁的普通年轻人，在社会层面造成的伤害可能会远远大于收益。因此，这位患者的癌症以现有科学认知与水平，非常遗憾，真的没有标准有效的办法去早发现。

从一些40岁以下年轻肺癌患者研究来看，很多都是偶然发现，比如有呼吸道感染、外伤，做成像检查时看到原来有肺癌。这当然不理想，如果以后可以进一步在该人群里区分出高危因素，也就是进一步做风险分层，或许能为部分年轻人提供有意义的筛查，但这不是短期内可实现的，更别说当下。

患者不仅人群特征很典型，初始症状也很典型。根据年轻肺癌患者与老年肺癌患者——也可以视作“正常”肺癌患者的症状表现，年轻患者有呼吸局促的比例更低（42%，老年患者是55%），非特异症状的比例更高，像这位患者表现出的胃肠道症状，年轻肺癌患者里的发生率是44%，老年患者是31.3%。

这种典型年轻人症状背后是一个危险的信号：年轻肺癌患者确诊时更有可能是晚期，癌症侵袭其它器官导致了更多的非特异性症状。其实不论年龄，大部分肺癌确诊都在晚期，美国非小细胞肺癌大约40%确诊在四期，即1-4期分期的最晚期，小细胞肺癌该比例更高，能到三分之二。这是因为早期肺癌没有明显症状，而年轻患者更是容易忽略，像是呼吸局促，可能觉得只是过敏或是哮喘——绝大部分情况或许确实如此，但对于极少数不幸是肺癌的人来说，这就会导致确诊延误，在疾病发展到较晚时才发觉。

晚期肺癌治疗方法以及预后都比较有限。那位年轻华人女性，她确诊时就是晚期，应该是四期肺腺癌。这意味着癌症已经扩散到肺部以外的地方，此时手术一般认为没有意义，因为癌细胞不是集中在一个位置，不可能有效切除。治疗选择就是靶向药、免疫治疗、化疗三种，而基因检测是合理选择治疗方法的必要条件。

这位患者的丈夫觉得17日确诊，却要过了双休日才给出治疗方案，是浪费了两天。家属焦急的心理可以理解，但从实际角度，确定治疗方案很难一确诊就给出。像前面提到的靶向药、免疫治疗、化疗三种选择，不是随便哪种都能上，如果没有特定的基因突变，没法用靶向药，如果存在适用于靶向药的基因突变，免疫治疗效果往往不好。这种互斥性意味着患者往往要等基因检测结果，才能确定治疗方案。

是否可以不管三七二十一先上化疗呢？仍然需要考虑化疗的副作用。晚期肿瘤患者不仅需要考虑什么药对肿瘤有效，还要考虑患者身体能承受的治疗强度。如果化疗后患者身体虚弱，后续想换别的治疗也未必可行。从描述看，患者此时是急症住院，医生后来盲试靶向药已经是对患者身体不断恶化的妥协应急。周末的焦急等待对患者以及家属的情绪照顾上可能有问题，但从医学选择上，很难指责。

再到盲试EGFR靶向药，不吸烟的东亚女性肺癌患者里EGFR突变尤其多，比例可以到6-7成。而这里面超过85%属于外显子19缺失和L858R点突变。EGFR外显子19缺失和L858R点突变可以用EGFR激酶抑制剂治疗，也就是常说的EGFR靶向药。医生很可能是考虑东亚女性里这类突变的比例非常高，采取了盲试这类靶向药的决定。

其实如果患者情况比较稳定，等待基因检测结果是更稳妥的选择，这也是为什么我猜测这是因为患者情况不好而做出的妥协。我们当然希望癌症治疗能基于证据，可实在难以或来不及获得证据，有根据的猜测（educated guess）也没错。

基因检测结果不到两周就出来了（确诊17号，基因结果出来28号），这非常快。哈佛附属医院之一MGH负责做肿瘤基因检测的人去年一个采访说那里周转压缩到两周以内，比较神奇的是多伦多大学一篇论文说用院内优化的检测流程，把中位周转压缩到3天。之所以那么快，一是因为院内自己做，节约样本转运时间，还有是检测顺序做优化，先测一些最有可能的变异，再测其它，这样有部分患者第一阶段就能确定了，自然压缩了周转时间。

可是患者的基因检测出来并不慢，而且测出来是罕见的EGFR外显子20插入突变，不确定用那篇论文的方法，这种罕见的突变能否也被加速。

测序结果出来后，是我认为在整个治疗过程里唯一非常有问题的地方：医生告知说没有靶向药。患者丈夫在网上检索找到有两个靶向药mobocertinib和amivantamab（简称m药和a药）。他找到的是对的。外显子20插入突变肺癌对前面提到的EGFR激酶抑制剂不敏感，但不同于一般EGFR靶向药，2021年上述m药与a药都被FDA加速批准，用于治疗化疗后进展的外显子20插入突变肺癌。

不过2023年10月，m药由于后续试验显示疗效不佳，已经要撤市了。但a药在2022年4月就被加拿大医疗监管部门批准：

作为患者的肿瘤科医生，告知患者及其家属没有靶向药，非常令人诧异。就算肺癌靶向药比较多，肿瘤医生也未必全部清楚（肺癌方向的其实应该清楚），这可不是饭馆里随便碰上个路人甲问你XX肿瘤有没有药的突击抽查，而是拿到患者基因检测结果后（应该有足够时间做功课），再和患者、患者家属的沟通，怎么能给出这种患者家属一上网就证伪的信息呢？这显然会影响患者家属对医生的信任。

而且患者丈夫查了两个药给医生看，回复说加拿大没有也不对，加拿大批准了的，怎么叫没有呢？

唯一值得商榷的是加拿大批准的a药适用情况是用化疗时或用了化疗后进展，也就是所谓的二线治疗。可是a药联合化疗一线治疗，也就是一开始就上a药，3期临床试验结果是2023年10月21号发表在《新英格兰医学杂志》上的（FDA在2024年3月1号批准a药用于一线治疗）：

也就是说，无论是基因检测结果出来的11月28号，还是患者丈夫拿着网络检索结果找上门的11月29号，这个医生花个十几分钟做文献检索，应该就能发现，第一，加拿大有治疗外显子20插入突变肺癌的靶向药，第二，这个靶向药在一线治疗里最新的临床试验数据显示有效。

因为化疗在外显子20插入突变肺癌里治疗效果不好，近几年的文献也有提到应该鼓励患者通过临床试验等方式，尝试a药这类靶向药。

尽管告知没有靶向药这点上，医生提供信息有误，但对最终的治疗结局很可能没有影响（不过若是该医生对其他患者也是提供这种质量的信息，那么就可能带来伤害）。患者的病情是飞快进展，即便是针对性的靶向药，起效仍然要时间。

靶向药、免疫治疗带来很多治疗改善，但美国四期非小细胞肺癌的5年生存率仍然只有9%。这是群体数据，到个体，有的确诊后可能可以存活几个月几年，但有的可能只有几周甚至更短——25-30%的晚期肺癌患者确诊后生存时间不到3个月。

这位患者非常不幸，属于疾病进展非常快的情况。因此，虽然医生说没有靶向药不对，但建议不再继续治疗，转为临终关怀，可能也是对当时的患者最好的选择。

当然，中西方对生死价值判断、家属在医疗决策里的地位等文化冲突，很难说医生都考虑周到，只是也没有太多可以指责的地方——包括加拿大整体医疗的方式方法。

再完善的医疗体系，再先进的治疗方案也不可能救下所有人，同时，再糟糕的医疗也不会“杀死”所有人，这是疾病与人的异质性决定的。

看到原本健康的年轻人能如此快地被癌症夺去生命，对我们又能有什么启示呢？

我觉得最重要的一点倒是不要被吓得惶惶不可终日。健康年轻人得肺癌的概率还是很低，在庞大的人口基数上，小概率事件也会发生，可作为个人，真没必要因为听到看到的小概率事件而恐慌。

此外，面对亚裔尤其是亚裔女性发生非吸烟导致的肺癌风险更高的现实，我们不能改变自己的族裔背景，但一些研究提示了多个我们可以去改变潜在环境风险因素。二手烟可以导致肺癌，因此，在个人不使用烟草外，我们也应该致力于营造零烟草环境。

在美国，氡是烟草外第二大的导致肺癌的环境因素。一般来说，地下室更有可能出现氡气富集，搬新家时需要考虑检测。

空气污染也是肺癌的潜在环境风险因子，亚裔传统烹饪的高温煎炸容易导致室内空气污染，很可能也是不吸烟的亚裔女性肺癌风险相较其它族裔更高的原因之一。倒不是说大家应该天天吃白人饭，可确实该注意室内空气质量。

参考资料：

https://ascopost.com/issues/september-10-2023/data-analysis-of-young-onset-lung-cancer-reveals-key-differences-compared-with-the-disease-in-older-adults/

https://www.nature.com/articles/s41571-023-00844-0

转自公众号：一个生物狗的科普小园